不久，中书舍人李义府首个支持”废王立武“，得到李治和武则天的重赏，很多中层官员看到支持“废王立武”有利可图，便转而支持立武则天为后。许敬宗、崔义玄、袁公瑜等大臣纷纷请求李治立武则天为后，李治看到有不少人支持，废立之意再次萌生。
功臣元老中的李积说了一句“此陛下家事，何必问外人”，彻底打动了李治的心，使李治和武则天在废立皇后的问题上的不利局面一下扭转过来了。同年十月十三日，李治终于颁下诏书：以“阴谋下毒”的罪名，将王皇后和萧淑妃废为庶人，并加囚禁；她们的父母、兄弟等也被削爵免官，流放岭南。
七天以后，李治再次下诏，将武则天立为皇后；与此同时，又将反对最力的宰相褚遂良贬为外州都督。
显庆四年（659年）四月，武则天与唐高宗达成共识：将长孙无忌、于志宁、韩瑗、来济等人削职免官，贬出京师。至此，李治基本实现了君主集权。“废王立武”事件沉重打击了关陇贵族，自魏晋南北朝以来皇权不振的情况被改变，对中国历史产生了非常大的影响。
二圣临朝
显庆五年（660年）十月，李治风疾发作，头晕目眩，不能处理国家大事，于是让武则天处理朝政。然而也让武则天和李治出现了裂痕，也导致了武则天差一点被废。
龙朔元年（661年）正月，武则天请禁止天下妇女为俳优之戏（指演滑稽戏的艺人），李治采纳并下诏。四月，李治欲亲征高句丽，在武则天及群臣劝谏下才作罢。
麟德元年（664年），李治让宰相上官仪起草了废掉武则天的诏书。墨迹未干时，武则天及时发现，软硬兼施，废后之事只好以失败告终。于是，武则天向李治建议让她一起上朝，临朝听政。二人合称“二圣”。此后，武则天的政治经验和影响力进一步增长。
由于李治在位时期国力昌盛，武则天积极窜掇李治封禅泰山。在祭祀昊天上帝时先皇配享，祭祀皇地只时太后配享。封禅的时候先由皇帝初献，公卿当亚献。但封禅毕竟没有皇后的事，于是她又说，封禅为祭地之仪，由太后配享，彰显后土之德。
让公卿当亚献非常不妥，因为男女有别。不能让外臣来祭祀。所以要让她自己充当亚献，好孝敬孝敬自己的婆婆，李治果然答应。于是，麟德二年（665年）十月，唐高宗率文武百官、扈从仪仗，武后率内外命妇，从东都紫微城出发，前往泰山封禅。车乘连绵数百里，随行的还有突厥、于阗、波斯、天竺国、倭国、新罗、百济、高句丽等国的使节和酋长。
乾封二年（667年），李治因久病不愈，命太子李弘监国。
咸亨三年（672年）四月，武则天以两万贯脂粉钱，命人根据自己的形象在洛阳龙门石窟雕刻卢舍那大佛。此工程历时三年九个月完成。
上元元年（674年）八月，李治称天皇，武则天称天后，名为避先帝、先后之称，实欲自尊。十二月，武则天上建言十二事：
一：劝农桑，薄赋徭。
二：给复三辅地（免除长安及其附近地区之徭役）。
三：息兵，以道德化天下。
四：南、北中尚（政府手工工场）禁浮巧。
五：省功费力役。
六：广言路。
七：杜谗口。
八：王公以降（下）皆习《老子》。
九：父在为母服齐衰（丧服）三年（此前为一年）。
十：上元《年号）前勋官已给告身（委任状）者，无追核。
十一：京官八品以上，益禀入（增薪）。
十二：百官任事久，材高位下者，得进阶（提级）申滞。
李治都同意，下诏颁布施行。武则天能够重视农业生产，规定各州县境内，“田畴垦辟，家有余粮”者予以升奖；“为政苛滥，户口流移”者必加惩罚。所编《兆人本业》农书，颁行天下，影响很大。而武则天执政期间，其宗教政策为以佛教在道教之上。
武则天·蒙汉良篆刻
上元二年（675年），李治患的风眩症更厉害了，便与大臣们商议，准备让武则天摄政。宰相郝处俊谏道：“陛下奈何将高祖、太宗的天下，不传给子孙而委任给天后啊！”李治因而暂时停议。
武则天得知后，就召集了大批文人学士，大量修书，先后撰成《玄览》、《古今内范》、《青宫纪要》、《少阳正范》、《维城典训》、《紫枢要录》、《凤楼新诫》、《孝子传》、《列女传》、《内范要略》、《乐书要录》、《百僚新诫》、《兆人本业》、《臣轨》等书。且密令这批学者参决朝廷奏议，以分割宰相的权力，被当时的人称作“北门学士”。同年，太子李弘病逝，李治改立自己与武则天的二子李贤为太子。
调露二年（680年），李贤因谋逆罪被废为庶人，流放巴州。因此，李治又立武则天第三子李显为太子。
永淳二年（683年），李治驾到奉天宫，当时武则天从封泰山以后，劝李治封禅中岳。李治因患病而终止。不久，李治命李显代理国政，宰相裴炎、刘齐贤、郭正一等人协助理政。李治从奉天宫回东都，病得很厉害，宰相以下大臣都不能晋见。同年十二月，李治驾崩于紫微宫贞观殿，临终遗诏：太子李显于柩前即位，军国大事有不能裁决者，由天后（武则天）决定。四天以后，李显即位，是为唐中宗，尊武则天为皇太后。
太后称制
嗣圣元年（684年）二月，李显打算任命韦皇后之父韦玄贞为侍中，裴炎力谏，李显生气地说：”朕即使把天下都给韦玄贞，又有何不可？还在乎一个侍中吗？”武则天以此为借口将李显废黜为庐陵王，并迁于房州，转而立第四子、豫王李旦为帝，是为唐睿宗。