建安四年（199年），车骑将军董承受汉献帝衣带诏，刘备起初未敢加入。后曹操与刘备“煮酒论英雄”，曹操对刘备说：“今天下英雄，就是你跟我。”刘备心惊，筷子掉落，知道曹操难容自己，遂与董承等人同谋。恰逢当时曹操派刘备与朱灵一起攻击袁术，袁术于途中病死，其后刘备进军下邳，杀徐州刺史车胄，留关羽守下邳，行使太守的职责，自己回到小沛。东海昌豨以及诸郡县多从刘备，刘备有了数万兵马，于是北连袁绍抗击曹操。曹操派司空长史沛国刘岱、中郎将扶风王忠往攻，被刘备击退。
建安五年（200年）春季，衣带诏事发。曹操亲自东征刘备，刘备战败，关羽被擒。刘备逃往青州，青州刺史袁谭，刘备曾举荐他为茂才，率领军队迎接刘备，刘备随袁谭到平原，派人告诉袁绍，袁绍离开邺城二百里来迎接刘备，停留了一个多月，刘备被打散的士卒也慢慢的集结于此。
依附刘表
建安五年（200年）七月，汝南黄巾军首领刘辟等叛归袁绍。袁绍使刘备领兵与刘辟寇略许都以南，关羽得知后从曹操处亡归至刘备处助之。曹操派遣曹仁来攻击刘备，刘备战不利于是回到袁绍处，想要离开袁绍，以连结刘表为由，带兵复到汝南，联合黄巾余党龚都，众有数千人，曹操派遣蔡阳前来攻打，被刘备所杀。
建安六年（201年），曹操亲自讨伐刘备，刘备往投刘表。刘表亲自到郊外迎接刘备，待以上宾之礼，遂屯于新野。荆州豪杰都前往归附刘备，引起刘表的猜疑，刘表暗里提防刘备。
建安七年（202年），刘表命刘备带军北上，到叶县，夏侯惇、于禁、李典率军抵挡。刘备伪退，设下伏兵，李典觉得有诈乃劝之，夏侯惇不听，被刘备打败，幸好李典及时赶来，刘备军力过少，知道相持下去占不到便宜，于是退军。刘备在荆州数年，自觉老之将至而功业未建，遂有“髀肉之叹”。刘备向刘表提出趁曹操进攻乌桓时偷袭许都的建议，刘表没有采纳。
对抗曹操
建安十二年（207年），刘备前往隆中拜访诸葛亮，三顾茅庐之后，诸葛亮向刘备献上了《隆中对》。
建安十三年（208年），曹操亲率大军南下，而此时刘表病死，刘表次子刘琮代立，遣使者投降曹操，刘备屯兵于樊城，不知道曹操军的突然到来，到了宛城才知道状况，随即率军离开，路经襄阳时，诸葛亮建议刘备攻打刘琮，可占据荆州，但刘备因和刘表同宗，不忍相夺。
刘备于城外喊刘琮，刘琮因为害怕不敢出来，刘琮的部下以及很多荆州士人投靠刘备，到当阳时，竟有十余万众，辎重数千辆，日行十余里，刘备另派遣关羽乘船数百艘，让他和自己于江陵会合。有人劝说刘备：”现在应该迅速保住江陵，我们虽然人数众多，但是有士兵太少，若曹操来了，我们怎么阻挡？“但刘备说：“想要成大事必须以人为本，现在这么多人背井离乡跟着我，我怎么忍心抛下他们！”
大业初成
建安十三年（208年），刘备联合孙权，与周瑜率领联军大败曹操于赤壁，又南收荆州四郡。刘备从孙权手中借的荆州江陵（南郡），占据荆州五郡。
建安十六年（211年），刘璋听从张松建议，派法正邀请刘备入川襄助自己对付张鲁，法正、庞统在此时劝刘备图取益州。刘备遂留诸葛亮、关羽等守荆州，自将数万步卒入蜀，与刘璋会于涪。期间张松、法正、庞统皆劝刘备袭杀刘璋，刘备以初来到蜀地，人心尚未信服，不宜轻举妄动为由拒绝。刘璋上表推荐刘备代理大司马，兼领司隶校尉，配给刘备士兵，督白水军，令他攻击张鲁。刘备北至葭萌，驻军不前，厚树恩德以收众心。
建安十七年（212年），张松事情败露被杀，刘备于是与刘璋反目。刘备依庞统提出的计谋，召白水军的杨怀到来并将其斩杀，吞并其部队。派黄忠、卓膺率军南下进攻刘璋，占领涪城。
建安十八年（213年），刘璋派遣刘璝、泠苞、张任、邓贤、吴懿等在涪阻击刘备，都被刘备打败，吴懿投降。刘璋又派李严、费观统帅绵竹诸军阻击刘备，李严率众投降。刘备军力益强，分军平定各县。同时调诸葛亮、张飞、赵云等率军入蜀。张任、刘循退守雒城，刘备率军进攻，张任出击，被刘备军斩杀，刘循遂坚守不出，庞统率军攻打雒城时为流矢所中战死城下。
建安十九年（214年），雒城被围近一年才被攻克，刘备乃与诸葛亮、张飞、赵云等共围成都。时刘备派建宁督邮李恢说降马超。马超来到成都，刘备命他率军屯城北，一时城中震怖。刘备于是派简雍劝降了刘璋，遂领益州牧，启用蜀中诸多人才。
汉中之战
建安二十年（215年），孙权认为刘备已经占据益州，想要要回荆州，刘备回应说：“等得了凉州，就把荆州给你。”孙权忿怒，于是派遣吕蒙袭取长沙、零陵、桂阳三郡。刘备于是率兵五万下公安，让关羽入益阳。同年，曹操定汉中，张鲁逃往巴西，刘备听说后一方面与孙权议和，平分荆州，另一方面派遣黄权去迎接张鲁，但张鲁已经投降曹操。曹操留夏侯渊、张合等镇守汉中，多次入侵巴西，刘备派遣张飞与张合战于瓦口，张合败归南郑，刘备回成都。
建安二十三年（218年），刘备率兵进攻汉中，派遣吴兰、雷铜等夺取武都，被曹洪所杀。刘备率军占领阳平关，与夏侯渊、张合相拒。
建安二十四年（219年），刘备放弃阳平关，南渡沔水，于定军山扎营，夏侯渊率军前来争取定军山，被黄忠所杀。而后曹操亲提大军来争汉中，刘备听说后说：“曹操虽来，无能为也，我必有汉川矣。”曹操到汉中之后，刘备敛众拒险，黄忠、赵云又在汉水截取曹军粮草，曹军奔走逃亡的越来越多，不得已退军。刘备取得汉中之战的胜利，并派遣刘封、孟达等占领上庸。同年，刘备进位汉中王。