他隐居在我们的圣母·卡斯塔尼亚修道院（our Lady of casta?ar），在邻近的森林里建造了一间简陋的小屋，有时以隐士身份生活，后来成为萨尔泽达（Salzeda）修道院的监护人。
与此同时，门多萨（现在是托莱多大主教）并没有忘记他，并在1492年推荐他给伊莎贝拉作为她的忏悔者。
希门尼斯接受了这个职位，但条件是他仍然可以留在自己的社区，过宗教生活，只在被召唤时出现在宫廷。
这个职位在政治上很重要，因为伊莎贝拉不仅在宗教事务上向她的忏悔者咨询，也涉及国事。
伊莎贝拉的阿尔罕布拉法令（Alhambra decree）——驱逐西班牙的犹太人，几乎在西斯内罗斯被任命为忏悔者后不久便颁布。
西斯内罗斯的严厉圣洁很快赢得了伊莎贝拉的重大影响力，1494年他被任命为西班牙方济各会的省长。
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门多萨红衣主教于1495年去世，伊莎贝拉秘密取得一纸教皇公函，提名西斯内罗斯担任门多萨的托莱多大主教，这是西班牙最富有、最有权势的教区。
此职位还附带了卡斯蒂利亚的大法官职务。
伊莎贝拉试图亲自将公函作为礼物给他，但西斯内罗斯并没有如她所希望的那样反应。
相反，他逃离了她的面前，跑了出去，结果在马德里外数英里处被伊莎贝拉的使者追上并说服回宫进一步讨论。
西斯内罗斯抵制这个任命六个月，直到第二份教皇公函命令他接受，他才勉强同意。
尽管获得了奢华的新职位，西斯内罗斯依然保持简朴的生活。
虽然来自罗马的消息要求他以符合其地位的方式生活，但外在的奢华掩盖了他私下的禁欲生活。
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在获得新职位后，西斯内罗斯开始着手改革西班牙的方济各会。
他要求已被任命的修士必须保持独身，放弃通奸的习惯。
他们必须居住在自己工作所在的教区，每周参加忏悔和讲道。
改革遭遇了强烈的反对。
到1498年，这些改革不仅扩展到方济各会，还包括其他乞讨修会。
该修会的总长亲自从罗马前来试图缓和大主教的严格改革，但在一位强势女王的支持下，西斯内罗斯成功地强行实施了这些改革。
1499年，西斯内罗斯随西班牙宗教法庭来到格拉纳达（Granada），干预赫尔南多·德·塔拉韦拉（hernando de talavera）和平改宗穆斯林居民的努力。
塔拉韦拉主张通过用穆斯林的语言向摩尔人解释天主教的真理来进行缓慢改宗，但西斯内罗斯认为这是在“把珍珠扔给猪”，并着手进行强制大规模改宗。
他下令公开焚烧格拉纳达所有能找到的阿拉伯手稿——当时的资料显示，至少有5000本，唯一的例外是涉及医学的书籍。
未改宗的穆德哈哈（mudéjares，即生活在基督教领土上的伊比利亚穆斯林）对这一严重违反阿尔罕布拉条约的行为愤怒不已，最终引发了被称为阿尔普哈拉斯第一次叛乱的公开起义。
这场叛乱被暴力镇压，他们被迫在洗礼或流亡之间做出选择，这与格拉纳达的投降条款相悖。
大多数人选择了洗礼，到了1500年，西斯内罗斯报告称“现在城市里没有一个人不是基督徒，所有的清真寺都变成了教堂”。
然而，他制造了一个问题，这个问题直到1609年穆里斯科人被驱逐出西班牙时才得以解决。
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1504年11月26日，伊莎贝拉去世。
费迪南德与他的女婿卡斯蒂利亚的菲利普一世争夺摄政权，西斯内罗斯帮助调解了维拉法菲拉条约（treaty of Villafafila），使菲利普成为卡斯蒂利亚的国王。
当菲利普于1506年去世时，费迪南德正在那不勒斯，西斯内罗斯在他缺席时建立了摄政政府，并阻止了一群高贵贵族策划夺取王位的阴谋。
为了回报他的忠诚，费迪南德于1507年任命西斯内罗斯为卡斯蒂利亚和莱昂的大审判官，并劝说教皇授予他红衣主教的头衔。
西斯内罗斯红衣主教生平中的下一个重要事件是对北非摩尔城奥兰（oran）的攻击，他的宗教热情与费迪南德的政治和物质利益相吻合。
1505年，他以自己的费用进行了一次初步远征，夺取了梅尔萨·埃尔·凯比尔（mers-el-Kébir）。
1509年，他亲自率领一支强大部队驶向非洲，仅用一天时间就攻陷了这座富裕城市。
西斯内罗斯回到西班牙，试图向费迪南德索回远征的费用，但费迪南德对夺取奥兰感到满意，由于他对意大利的更大兴趣，他并不支持西斯内罗斯对更大规模北非十字军东征的计划。
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1516年1月23日，费迪南德去世，留下西斯内罗斯作为卡斯蒂利亚的摄政王，管理年轻的查理（charles V，后来的神圣罗马皇帝查尔斯五世），当时他在荷兰，年仅十六岁。
尽管西斯内罗斯迅速掌握了政权，并以坚定甚至专制的方式统治，但动荡的卡斯蒂利亚贵族和对查理心怀嫉妒的弗拉芒顾问们联合起来，使西斯内罗斯的处境尤为艰难。
西斯内罗斯满足了查理要求他被宣布为国王的愿望。
他保护了查理的弟弟费迪南德（后来的神圣罗马皇帝费迪南德一世）。
他将法院的所在地设在马德里。
通过训练主要城镇的市民建立了一支常备军。
在他的摄政期间，他处理了西班牙对纳瓦拉（Navarre）的征服。
他因下令拆除纳瓦拉大部分堡垒（如哈维尔城堡，圣方济各·沙维尔的家族故居）而被人铭记，目的是打击抵抗精神，阻止未来对西班牙占领的叛乱。
1517年9月，查理抵达西班牙北部的阿斯图里亚斯（Asturias）。
他安排与西斯内罗斯在巴利亚多利德（Valladolid）会面，并接收有关西班牙王国局势的简报。
在准备会议时，西斯内罗斯生病了。
在前往巴利亚多利德的旅程中，他仍因病虚弱，仅到达阿兰达（Aranda）便因虚弱和关于瘟疫的谣言被迫在阿吉莱拉修道院（monastery of Aguilera）寻求庇护。
西斯内罗斯未能康复。
11月初，查理寄信感谢他的服务，并允许他退休。
目前尚不清楚西斯内罗斯是否收到了这封信。
他于1517年11月8日在罗阿（Roa）去世。