赤壁斗智
诸葛亮舌战群儒
刘备率军到了夏口（今湖北汉口）之后，诸葛亮说：“如今态势紧急，我请求亲赴江东求救于孙权。”当时孙权率领军队驻扎在柴桑（今江西九江），观望事态的发展。到达柴桑后，诸葛亮面见孙权。
诸葛亮为孙权分析局势：“海内大乱，将军起兵据有江东，刘豫州也把部众聚集在汉水之南，打算与曹操争夺天下。如今曹操平定其他势力，基本上占据了北方，如今南下攻破荆州，威震四海。英雄无所用武，所以刘豫州逃到了这里。
接着，诸葛亮先用二分法给孙权两个选择，“如果能以吴、越的军力与中原之国抗衡，不如早和曹操断交”；另一个选择则是激将法，“如果认为不能抵挡，为何不停止军事行动，向北方称臣呢！”
孙权却反问诸葛亮，刘备又为何不投降。诸葛亮便提高刘备身价，说刘备有气节，绝不投降，以向孙权显示刘备的决心。孙权大怒，誓言不会向曹操投降，但却有所担心，刘备还有多少兵力战斗。
诸葛亮最后才分析两军的情况，先说出自军散兵归还和关羽水军有万人，加上刘琦凡江夏士兵亦不下万人，再说出曹军远来疲弊，追刘备时，又用轻骑一日一夜行了三百多里，正是“强弩之末，势不能穿鲁缟”；而且北方人不习水战，荆州百姓又是被逼服从曹操，不是心服；最后肯定地说曹操必定可打败。孙权十分高兴，后又受到鲁肃、周瑜的游说，决定联刘抗曹，派周瑜、程普、鲁肃等率三万水军，与曹操开战。
诸葛亮随军回到刘备处；十一月，曹操大军在赤壁遭遇孙刘联军火攻，曹操军遭受了非常大的损失，而此时曹操军中又爆发瘟疫，曹操不得已引军北还。
定鼎荆益
赤壁之战后，刘备趁曹操北归之机，听从诸葛亮之计，于建安十三年（208年）十二月平定荆南四郡，任命诸葛亮为军师中郎将，住于临烝，督令零陵、桂阳、长沙三郡，负责调整赋税，充实军资。
建安十六年（211年），益州牧刘璋在张松的怂恿下，派法正到荆州请刘备率兵入，保护益州安全。诸葛亮认为机不可失，劝说刘备应允。诸葛亮便与关羽、张飞、赵云等镇守荆州，刘备亲自率军在谋士庞统的陪同下进入了益州。
至次年十二月，刘璋发觉张松私通刘备，将张松处死，下令守关诸将不准刘备兵马通过。刘备与刘璋决裂，还攻成都。刘备棋先一着，占领涪城（今四川绵阳）向成都挺进。
诸葛亮
建安十九年（214年），诸葛亮听闻刘备攻打成都，且军师庞统中流矢身亡。留关羽留守荆州，与张飞、赵云率兵溯长江而上，攻克巴东，与刘备会师成都。至江州，打败并生擒了巴郡太守严颜。
刘璋被迫出城投降。成都攻下后，诸葛亮受金五百斤，银千斤，钱五千万，锦千匹，并受任为军师将军，署左将军府事。每当刘备出兵征伐，诸葛亮便负责镇守成都，为刘备足食足兵。当时法正统御外军、于内为谋士，治理蜀地睚眦必报，擅自杀死了诋毁自己的多人。
有人对诸葛亮说：“法正太过于跋扈，将军应该告诉主公，压制一下他的势头。”诸葛亮说：“主公在公安，北面有曹操的大军，向东忌惮孙权的威逼，于内又怕孙夫人生事。自从法辅佐主公之后，犹如有了翅膀翱翔在天空，不再受人所困。
现在为什么要约束他，让他不能如意呢？”于是对此事不再追究。诸葛亮治理蜀地，崇尚严刑峻法，有怨气的人很多。法正对诸葛亮援引汉高祖进关中后废除秦朝苛法，约法三章的故事，希望能宽容治理。而诸葛亮却认为法正只知其一、不知其二。
他认为如今形势与秦末不同，刘璋昏聩无能，自从他主政蜀地以来，没有制定行之有效的法律，而且不修德政，威刑也没有。蜀地的大族，专权自恣，君臣之道渐渐被大族的专擅所替代。所以我如今实行严刑峻法，就是为了纠正这种政治形势。
建安二十二年（217年）十月，曹操在平定关中诸军阀后南侵汉中。建安二十四年（219年），刘备与曹操在汉中对峙不下，刘备派人到成都让诸葛亮调兵来支援，杨洪以汉中是益州咽喉，家门之祸、存亡之机，劝谏诸葛亮在这种时候应该“男子当战，女子当运”。
汉中之战以刘备的胜利告终。七月，刘备自称汉中王。至此，完全实现了诸葛亮在“隆中对策”中制定的“跨有荆、益”的战略目标。
先主托孤
汉延康元年（220年），曹丕篡汉自立。魏黄初二年（221年），群臣听到汉献帝被害的消息，劝已成为汉中王的刘备登基为帝，刘备不答应，诸葛亮用耿纯游说刘秀登基的故事劝刘备。于是刘备才答应即帝位，是为蜀昭烈帝。刘备任诸葛亮为丞相、录尚书事，假节。同年张飞被害，诸葛亮领司隶校尉一职。
白帝城
蜀章武元年（221年）七月，刘备为夺回荆州，亲率大军伐吴。章武二年（222年）刘备兵败夷陵（今湖北宜昌）；八月，刘备撤退至永安。诸葛亮大叹：“可惜法正故去，否则必能阻止陛下东征之举。”
至章武三年（223年）二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说：“你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成就大事。如果嗣子（刘禅）可以辅助，便辅助他；如果他没有才干，你可以自行取度。”诸葛亮涕泣地说：“臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止！”刘备又要刘禅视诸葛亮为父。
延至四月，刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。不久，再领益州牧，政事上的大小事务，刘禅都依赖于诸葛亮，由诸葛亮决定。本来南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好。