蜀建兴三年（225年）春天，诸葛亮率军南征，临行前刘禅赐诸葛亮金鈇钺一具，曲盖一个，前后羽葆鼓吹各一部，虎贲六十人。后诸葛亮深入不毛之地讨伐雍闿、孟获，诸葛亮采取参军马谡的建议，以攻心为主，先打败雍闿军，再七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事，十二月班师成都。蜀汉在南中安定并获得大量的资源，并且组建了无当飞军这支劲旅。经过长期积累，有了北伐的基础。
北伐中原
诸葛亮第一、二次北伐形势
蜀建兴四年（226年），魏文帝曹丕死，其子曹叡继位，缺乏统治经验。诸葛亮抓住有利时机，决定出师北伐。次年三月，率军进驻汉中，顿兵沔阳（今陕西勉县）。
建兴六年（228年）春，诸葛亮事先扬声走斜谷道取郿，让赵云、邓芝设疑兵吸引曹真重兵，自己率大军攻祁山。陇右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，关中震响。魏明帝西镇长安，命张合率领步骑五万人前往，大破马谡于街亭。而同时赵云寡不敌众，失利于箕谷。
诸葛亮乃拔西县千余家返回汉中。第一次北伐失败。上疏请求自贬三等，蜀后主以诸葛亮为右将军，行丞相事，所总统如前。同年冬，诸葛亮趁魏兵东下，关中虚弱，趁机北伐，出兵散关（今陕西省宝鸡市西南）围陈仓（今陕西省宝鸡市东），为魏将郝昭所拒，诸葛亮劝降不成，而又粮草不继，不得已退还汉中。
魏将王双来追，被斩。
建兴七年（229年）春，诸葛亮遣陈式攻武都（今甘肃省成县周边）、阴平（今甘肃省文县周边）二郡。雍州刺史郭淮引兵救之，亮自出至建威（今甘肃省西和县西），郭淮退，遂得二郡。
建兴八年（230年）秋，魏军三路进攻汉中，司马懿走西城（今陕西省安康市西北），张合走子午谷，曹真走斜谷。诸葛亮驻军于城固（今陕西省城固县东）、赤坂（今陕西省洋县东二十里）。
时大雨三十余天，魏军撤退。同年，诸葛亮使魏延、吴懿西入羌中，大破魏后将军费曜（瑶）、雍州刺史郭淮于阳溪（南安郡内，当在今甘肃省武山西南一带）。
诸葛亮第四、五次北伐形势
建兴九年（231年）二月，诸葛亮率大军攻祁山，始以木牛运。时曹真病重，司马懿都督关中诸将出拒。诸葛亮割麦于上邽（今甘肃省天水县）。司马懿追亮至卤城（今甘肃省天水市与甘谷之间），掘营自守，有“畏蜀如畏虎”之讥。
据《汉晋春秋》记载，同年五月，诸葛亮使魏延、高翔、吴班赴拒，大破司马懿，汉军获甲首三千级，玄铠五千领，角弩三千一百张，于是司马懿退还保营。该史料后被《资治通鉴》引用。
《晋书》则记魏军卸甲轻装，日夜兼程，在汉阳与诸葛亮相遇，司马懿派将军牛金率轻骑做饵，诸葛亮退兵至祁山，屯兵卤城，据南北二山，堵水筑围墙。魏军攻破，大破蜀军，俘获斩首数万。而陈寿所着《三国志》里，两种说法均无记载。六月，李严因运粮不济呼诸葛亮还师。张合追亮退兵至木门，中箭身亡——此为二出祁山。
六出祁山
建兴十年（232年），诸葛亮在黄沙休兵劝农，制作木牛流马等，并且练兵讲武，准备再次北伐。建兴十一年（233年）冬，诸葛亮为再次北出祁山派遣诸军运米，集结大军于斜谷口，治斜谷邸阁。
建兴十二年（234年）二月，诸葛亮经过三年劝农讲武的准备，率大军出斜谷道，据武功五丈原（今陕西省岐山南），屯田于渭滨，同时派使臣到东吴，希望孙权能同时攻魏。四月，蜀军到达郿县，在渭水南岸的五丈原下扎营寨。司马懿则率领魏军背水筑营，想再次以持久战消耗蜀军粮食，令蜀军自行撤退。
诸葛亮
魏将郭淮认为蜀军必会争夺北原，司马懿认同，便派郭淮先前往防备。果然，蜀军到来，但被郭淮击退。诸葛亮考虑到前几次北伐都因为运粮不继，导致功败垂成，于是开始在渭、滨的居民之间屯田生产粮食，百姓亦相安无事，一切如常。而孙权也响应蜀汉，亲率十万大军北上攻魏，但被魏明帝曹叡亲自率军打败。
诸葛亮派虎步监孟琰驻武功水北，适逢水涨，阻断了诸葛亮和孟琰的联系。司马懿趁机出兵进攻孟琰。结果诸葛亮一方面派工兵架桥，一方面派弩兵向司马懿的部队射箭。司马懿看到桥快架好，只好撤退了。
魏、蜀两军相峙了百多日，其间诸葛亮多次派人挑战，司马懿军始终坚守不出。其后诸葛亮故意让人带一套女人的衣服、头巾送给司马懿，表示司马懿就像女人一样。魏军将领见此情形都火冒三丈，纷纷要求出战，为了搪塞将领们的要求，司马懿假意上表给魏明帝请战。曹睿便派卫尉辛毗为军师，到前线节制司马懿。
司马懿曾向蜀汉使者询问诸葛亮的睡眠、饮食和办事多少，不打听军事情况，使者答道：“诸葛公早起晚睡，凡是二十杖以上的责罚，都亲自披阅；所吃的饭食不到几升。”司马懿告诉人说：“诸葛孔明进食少而事务烦，他还能活多久呢！”
诸葛亮乃分兵屯田，在魏国境内与魏国百姓共同种粮自给自足，打算长期驻扎下去，但诸葛亮却因过于操劳而病重。
病重而逝
刘禅派遣尚书仆射李福前来问候，同时询问国家大事。李福来到，诸葛亮谈话完毕，辞别而去，几天之后又回来。诸葛亮说：“我知道您回来的意图，近来虽然整天谈话，有些事还没有交待，又来听取决定了。你所要问的事蒋琬适合。”李福道歉说：“日前确实不曾询问，如您百年这后，谁可以担负重任，所以就又返回。再请问蒋琬之后，谁可承担重任？”诸葛亮说：“费祎可以继任。“李福又问费祎之后谁可接任？诸葛亮没有回答。